中环(8-11元环)内酰胺是构成众多生物活性分子和药物分子的骨架结构[1]以及合成复杂天然化合物的中间体，如SEROTOBENINE[2]、MANZAMINE[3]、DECURSIVINE[4].由于结构上不利的跨环相互作用以及熵和焓的不利因素[5]，以闭环、环加成等方式合成中环化合物具有一定的挑战性[6]。扩环是一种有效的成环方式，通过它可以得到种类更广泛的中环化合物。但该策略仍有底物合成困难、反应步骤较多、催化剂分离较复杂[7]以及成本较高等问题[8]。
以可见光为驱动力实现化学反应一直以来是绿色化学的研究目标[9]。石墨相氮化碳(g-C3N4)作为非均相有机半导体光催化剂，近年来得到了越来越多的关注。其合成方法简单经济，可由尿素、双氰胺等含氮小分子高温聚合而成，并且它独特的半导体特性也得到了充分的研究与验证[10-11]。BAI et al[12]、WOZNICA et al[13]、PHATAKE et al[14]利用石墨相氮化碳成功合成了杂环分子，证明了其在有机环状分子合成领域的应用潜力，这为可见光下实现有机分子的转化提供了新路径。
本工作以石墨相氮化碳为催化剂，将酰胺类底物通过光催化策略以扩环的方式实现九元内酰胺的合成。该反应条件温和，可见光驱动力来源广泛，催化剂廉价高效，开拓了以经济、绿色的方式合成中环化合物的新方法。
1 反应条件优化
以2-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1a)为底物，二氯甲烷(DCM)为溶剂，在410 nm LED、室温(20 ℃)下使用石墨相氮化碳催化剂得到了九元内酰胺2-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氮杂双环[7.4.0]十三-1(13)，9(10)，11-三烯-3，5-二酮(2a).
反应条件优化如表1所示。氧化剂对反应有着关键的作用：当氧化剂为1-乙酰氧基-1，3-二氢-1λ3-苯并[d][1，2]碘杂氧杂环戊熳-3-酮(BI-OAc)时[15]，产率最好，为86%(序号1)，且氧化剂的量需要大于底物(序号1-3)；使用1-羟基-1，3-二氢-1λ3-苯并[d][1，2]碘杂氧杂环戊熳-3-酮(BI-OH)作为氧化剂时[15]，转化率为54%(序号4)；使用无机氧化剂单过硫酸氢钾(Oxone)或者O2时，仅检测到微量产物(序号5、6)；无氧化剂反应不能进行(序号7)。对于溶剂，使用非质子极性溶剂二氯甲烷或乙腈时，产率较高，且二氯甲烷中产率更高(序号1、8)；使用其他极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、甲醇时产率较低(序号9-11)；反应在非极性溶剂1，2-二氯乙烷中产率仅为44%(序号12).没有催化剂反应无法进行，增加催化剂的量不能提高产率(序号13、14).无光照反应不能进行，且反应在410 nm LED光照下产率最高(序号15-17).
表1 反应条件优化a
Table 1 Optimization of reaction conditionsa
序号氧化剂溶剂产率b/%1BI-OAc二氯甲烷862cBI-OAc二氯甲烷423dBI-OAc二氯甲烷674BI-OH二氯甲烷545Oxone二氯甲烷<36O2二氯甲烷<37-二氯甲烷08BI-OAc乙腈809BI-OAcDMF<510BI-OAc二甲基亚砜1711BI-OAc甲醇<512BI-OAc1,2-二氯乙烷4413eBI-OAc二氯甲烷014fBI-OAc二氯甲烷8415gBI-OAc二氯甲烷016hBI-OAc二氯甲烷2817iBI-OAc二氯甲烷33
a反应条件：1a(0.1 mmol)，氧化剂(0.15 mmol)，g-C3N4催化剂(10 mg)，二氯甲烷(2.0 mL)，氩气(Ar)，20 ℃，410 nm LED，12 h.b产率根据高效液相色谱内标法得出.cn(1a)/n(BI-OAc)=1∶0.5.dn(1a)/n(BI-OAc)=1∶1.e无催化剂.f15 mg催化剂.g无光照.h450 nm LED.i360 nm LED.
综合以上结果，确定最优反应条件为：20 ℃，氩气，410 nm LED，二氯甲烷为溶剂，n(1a)∶n(BI-OAc)为1∶1.5，石墨相氮化碳催化剂用量为10 mg.
2 底物拓展
通过研究带有不同基团的底物在最优条件下的反应，对该反应的底物普适性进行考察。如表2所示，共20种底物在最优条件下成功转化为目标中环内酰胺产物。
表2 底物扩展a
Table 2 Substrate scopea
a反应条件：1(0.1 mmol)，BI-OAc(0.15 mmol)，g-C3N4催化剂(10 mg)，二氯甲烷(2.0 mL)，氩气，20 ℃，410 nm LED，12～24 h. 产率为分离产率。
当R1位置为吸电子基团如3-三氟甲基(2a)、4-三氟甲基(2b)、3，5-2氟(2c)、4-氟(2d)时，底物能以良好到优异的产率得到对应九元内酰胺。R1为氢时(2e)，产率降为40%.当R1位置为推电子的4-甲基(2f)、4-甲氧基(2g)时，反应几乎不发生。这可能是由于R1处供电子基团的推电子作用通过苯环增加了底物中氮原子的电子云密度，使得氮-氢键断裂变得困难，导致氮自由基中间体Ⅱ(图1)难以形成，无法推动目标产物的转化。并且发现，随着苯环R1位置带有基团的吸电子能力减弱，反应产率降低(2b，2d-2g).改变R2位置取代基，无论带有吸电子或推电子基团，底物均能以44%～85%的产率转化为目标产物(2h-2p).当R2为吡啶环时，底物能以良好到较高的产率(2q-2t)转化为目标产物。九元环上甲基取代的2u也成功合成。此外，在最优条件下以68%的产率成功合成了十元环内酰胺产物2v.以上结果证明了该反应体系有着良好的底物普适性。
3 机理研究
通过自由基捕获实验对反应机理进行探讨。如表3所示，在最优反应条件下加入自由基捕获剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)[16]，未检测到产物生成，证明反应为自由基参与的反应。使用高效质谱分析，发现存在505.264 5的质量峰，证明TEMPO捕获到自由基后形成了物质3.结合文献[8,15]，提出图1所示的反应机理：首先，石墨相氮化碳光催化剂在光照下被激发产生电子和空穴[10]，氧化剂BI-OAc利用催化剂产生的电子，经单电子转移(SET)形成BI自由基[17]；之后底物Ⅰ被BI自由基进攻，生成氮自由基中间体Ⅱ；氮自由基进攻芳环，形成中间体Ⅲ并发生碳碳键选择性断裂，经碳氮成键得到自由基中间体Ⅳ；中间体Ⅳ失去氢离子形成中间体Ⅴ，随后被空穴氧化，最终得到中环内酰胺产物Ⅵ.
表3 自由基捕获实验a
Table 3 Radical trapping experimenta
a反应条件：1a(0.1 mmol)，BI-OAc(0.15 mmol)，TEMPO(0.15 mmol)，g-C3N4催化剂(10 mg)，二氯甲烷(2.0 mL)，氩气，20 ℃，410 nm LED，12 h.bHRMS(ESI) m/z calcd. for C28H36F3N2O3[M+H]+=505.267 8, found 505.264 5.
图1 反应机理
Fig.1 Proposed mechanism
4 结论
本文使用绿色、经济的石墨相氮化碳有机半导体催化剂，在温和的条件下实现了九元内酰胺的合成，开拓了中环化合物合成的新方法：
1) 通过控制实验，确定室温、氩气、410 nm LED光照、二氯甲烷溶剂、底物：BI-OAc投料摩尔比1∶1.5、10 mg催化剂为该光催化反应最优反应条件。
2) 反应体系底物普适性好，有19种底物能够以良好到优秀的产率转化为九元环内酰胺目标产物，并且合成出1种十元环内酰胺的产物。
3) 提出光催化扩环反应的机理。光照下，氧化剂利用催化剂激发后产生的电子经单电子转移产生BI自由基并进攻底物形成氮自由基中间体，中间体的芳环被氮自由基进攻，发生碳—碳键断裂和碳氮成键，之后经空穴氧化，最终得到中环内酰胺产物。
5 实验部分
5.1 仪器与试剂
1H NMR、13C NMR和19F NMR采用Bruke 400 MHz、600 MHz型核磁共振仪测定。HRMS采用Bruker ultrafle Xtreme MALDI TOF/T质谱仪测定。实验中所用的溶剂、试剂，均为市售分析纯，使用前未经额外处理。
5.2 实验方法
5.2.1石墨相氮化碳催化剂的合成
将尿素装入方形带盖氧化铝坩埚后置于管式炉中，空气下以2 ℃/min的速率升温。升至550 ℃后，保持该温度3 h，之后自然冷却，待温度降至室温后，收集到坩埚内淡黄色固体即石墨相氮化碳。
5.2.2底物1a的合成
8.06 g 3-(三氟甲基)苯胺(50 mmol)溶于15 mL二氯甲烷，0 ℃下搅拌5 min后缓慢加入10 mL乙酸酐。之后继续搅拌30 min.反应结束后有机相经饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到纯净的3-乙酰氨基三氟甲苯白色固体。取2.03 g(10 mmol)该固体溶于20 mL超干四氢呋喃。-78 ℃氩气下搅拌10 min后，缓慢加入10 mL 2.5 mol/L正丁基锂的正己烷溶液。继续搅拌30 min，然后缓慢加入1.46 g四氢萘酮(10 mmol)，之后移至常温搅拌12 h，反应完成后用饱和氯化铵猝灭。有机相经饱和氯化钠溶液洗涤并蒸干，得到粗产物。粗产物用硅胶层析柱分离纯化，洗脱剂为体积比3∶1的石油醚与乙酸乙酯。纯化后得到白色固体1a.底物1b-1v合成方法同上。
5.2.3光催化反应
反应试管中加入17.4 mg 1a(0.05 mmol)、22.9 mg BI-OAc(0.075 mmol)、10 mg催化剂、2 mL二氯甲烷。在氩气气氛中410 nm LED照射下室温(20 ℃)搅拌，达到反应时间后停止反应。使用硅胶层析柱对粗产物分离纯化，洗脱剂石油醚与乙酸乙酯体积比为3∶1.分离后的产物经重结晶纯化，得到白色固体2a.2b-2v反应条件同上，反应时间12～20 h不等。
文中所有产物的核磁数据及谱图请查阅支撑材料(Supporting Information)，见《太原理工大学学报》网站(http:∥tyutjournal.tyut.edu.cn).
[1] WANG X F,WANG B,LI C C.Synthetic study toward the total synthesis of lycoclavatumide[J].Organic Letters,2020,22(22):8989-8992.
[2] QIN H,XU Z R,CUI Y X,et al.Total synthesis of (±)-decursivine and (±)-serotobenine:A witkop photocyclization/elimination/O-Michael addition cascade approach[J].Angewandte Chemie,2011,123(19):4539-4541.
[3] PANDIT U K,BORER B C,BIER
UGEL H.Synthetic studies on manzamine A[J].Pure and Applied Chemistry,1996,68(3):659-662.
[4] ZHANG,H J,QIU S X,TAMEZ P,et al.Antimalarial agents from plants II.Decursivine,a new antimalarial indole alkaloid from rhaphidophora decursiva[J].Pharmaceutical Biology,2002,40(3):221-224.
[5] ROUSSEAU G.Medium ring lactones[J].Tetrahedron,1995,51(10):2777-2849.
[6] ANSLYN E V,DOUGHERTY D A,计国桢,等.现代物理有机化学：Modern physical organic chemistry[M].北京：高等教育出版社，2009.
[7] GUO C,FLEIGE M,JANSSEN-MULLER D,et al.Cooperative N-heterocyclic carbene/palladium-catalyzed enantioselective umpolung annulations[J].Journal of the American Chemical Society,2016,138(25):7840-7843.
[8] WANG N,GU Q S,LI Z L,et al.Direct photocatalytic synthesis of medium-sized lactams by C-C bond cleavage[J].Angewandte Chemie International Edition,2018,57:14225-14229.
[9] STEPHENSON C,YOON T,MACMILLAN D.Visible Light Photocatalysis in Organic Chemistry∥Photomediated Controlled Polymerizations[M/OL].2018,10.1002/9783527674145:363-387.https:∥onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9783527674145.
[10] ONG W J,TAN L L,NG Y H,et al.Graphitic carbon nitride (g-C3N4)- based photocatalysts for artificial photosynthesis and environmental remediation:Are we a step closer to achieving sustainability?[J].Chemical Reviews,2016,116(12):7159-7329.
[11] 张金水,王博,王心晨.石墨相氮化碳的化学合成及应用[J].物理化学学报,2013,9:1865-1876.
ZHANG J S,WANG B,WANG X C.Chemical synthesis and applications of graphitic carbon nitride[J].Acta Physico-Chimica Sinica,2013,29(9):1865-1876.
[12] BAI J,YAN S J,ZHANG Z X,et al.Visible-light carbon nitride-catalyzed aerobic cyclization of thiobenzanilides under ambient air conditions[J].Organic Letters,2021,23:4843-4848.
[13] WOZNICA M,CHAOUI N,TAABACHE S,et al.THF:an efficient electron donor in continuous flow radical cyclization photocatalyzed by graphitic carbon nitride[J].Chemistry,2015,20(45):14624-14628.
[14] PHATAKE V V,BHANAGE B M.Cu@U-g-C3N4catalyzed cyclization of o-phenylenediamines for the synthesis of benzimidazoles by using CO2and dimethylamine borane as a hydrogen source[J].Catalysis Letters,2018,149(1):347-359.
[15] AMOS S G E,NICOLAI S,WASER J.Photocatalytic umpolung of N- and O-substituted alkenes for the synthesis of 1,2-amino alcohols and diols[J].Chemical Science,2020,11:11274-11279.
[16] 陈军超,姚远,张辉.氮氧化物TEMPO清除过氧自由基的机理研究[J].高等学校化学学报,2018,39(9):1961-1967.
CHEN J C,YAO Y,ZHANG H.Reaction mechanism of the elimination of peroxyl radical by TEMPO[J].Chemical Journal of Chinese Universities,2018,39(9):1961-1967.
[17] HE X K,LU J,ZHANG A J,et al.BI-OAc-accelerated C3-H alkylation of quinoxalin-2(1H) ones under visible-light irradiation[J].Organic Letters,2020,22(15):5984-5989.