精神分裂症(schizophrenia，SC)目前在全世界范围内大约占总人口数0.5%～1%[1]，是一种复杂的精神疾病，以幻觉、妄想、情绪障碍和认知功能障碍为特征。在研究精神分裂症的过程中，人们并没有清楚地了解精神分裂症的病发机制，所以许多难以解决的和未知的挑战总阻碍着研究的进程。根据已有研究结果表明，精神分裂症总会与脑连接异常联系在一起，所以，精神分裂症通常会被认为是一种由脑连接异常所导致的精神疾病[2]。
近年来，基于图论的复杂网络理论(graph theory analysis)的发展为人脑连接组的研究提供了必要的工具和分析方法[3]。人脑网络可以使用多模态神经成像技术构建。目前，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是两种最常用的技术，它们分别通过估计区域间功能连通性和轴突通路来构建个体大脑网络。研究表明，精神分裂症患者的功能网络和解剖网络都有显著的变化。LI et al[4]基于fMRI数据不同区域间血氧水平依赖信号的统计相关性构建网络，从网络和神经发育的角度对精神分裂症进行了综合分析，发现了精神分裂症患者网络整合受损。LI et al[5]基于DTI数据的纤维跟踪技术确定网络节点之间的解剖连接，证明了精神分裂症白质的不连通性，揭示了精神分裂症解剖网络组织的缺陷。
除了fMRI和DTI之外，用结构MRI(sMRI)描绘全脑形态连接的方法也引起了越来越多的关注[6-7]。与fMRI和DTI相比，sMRI在易于获取、高信噪比和对伪影(例如头部运动)相对不敏感等方面具有明显的优势。因此，基于sMRI的构建网络方法成为描述精神分裂症在网络水平大脑组织的另一个典型工具。最初，ZHANG et al[8]通过测量灰质的皮层厚度，将大脑映射到一个标准空间，在组水平构建精神分裂症的大脑结构网络，发现精神分裂症患者的大脑拓扑属性异常，证明其跨大脑区域整合信息的能力降低。然而，该方法是将组内所有被试的皮层厚度信息映射到一个统一的空间，得到一个被试组的灰质共变网络，不能构建个体的灰质网络。近年来，LI et al[9]使用自动选择带宽的核密度估计(KDE)计算脑区之间的灰质体积区域概率密度函数(PDF)，然后基于Kullback-Leibler发散计算各个被试灰质体积PDF的相似度(KLS)，以构建个体水平的灰质网络。结果表明，精神分裂症患者的脑节点度和效率明显下降。然而，该方法是计算感兴趣区域间的灰质密度相似性，忽略了体素水平的结构共变。为了研究精神分裂症患者脑灰质的细微结构共变性，需要在体素单位构建网络。
综上所述，本文提出一种基于体素单位构建个人灰质共变网络模型的方法，首先将全脑灰质皮层分成3 mm×3 mm×3 mm的体素立方块，再通过体素立方块相似性构建网络，之后将得到的稀疏化网络标准化为90×90灰质共变网络。然后，分析精神分裂症患者灰质共变网络拓扑属性的异常，建立分类模型，实现对精神分裂症的自动识别，为精神分裂症的诊断提供新视角。
1 方法
1.1 数据采集与预处理
本实验的MRI数据集来自UCLA精神疾病学研究协会，并通过公共数据库OpenfMRI获得。实验使用了49名正常人(normal corneal,NC)和50名精神分裂症患者(SC)作为被试。使用Matlab和Statistical Parametric Mapping 12(SPM12)对原始MRI数据进行预处理。T1数据的预处理通过Data Processing Assistant for Resting-State fMRI(DPARSF v2.3)工具[10]分割为灰质、白质和脑脊液。
表1 被试基本信息
Table 1 Basic information of subjects
项目NCSCp值被试数/名4950-男性数/女性数27/2238/120.029年龄/岁33.27±9.1036.46±8.880.207SANS-35.90±3.04-SAPS-51.44±2.78-
注：SANS表示精神分裂症阴性症状评分量表；SAPS表示精神分裂症阳性症状评分量表；p值表示双样本t检验值。
1.2 脑网络模型构建
脑网络模型构建流程如图1所示。首先，将第一个非空体素开始的单个大脑的灰质分割成3 mm×3 mm×3 mm的体素立方体。将每个立方体用v表示，包括27个体素。利用皮尔逊相关系数分析这些体素的相似性，立方体vj和vm之间的相关系数rjm计算如下:
图1 实验流程示意图
Fig.1 Experimental flow graph
(1)
式中：vj和vm为不同的立方体；i为立方体中体素位置(i=1,2,…,27)；分子为两个立方体vj和vm每个体素位置i的值减去各自立方体的平均值后的总和，分母是标准差的乘积。
在计算过程中剔除方差为0的立方体。假设皮层是一个弯曲的物体，当两个相似的立方体以不同的角度放置时，会降低它们的相似度。由于这些立方体是由离散的MRI数据构成的，将每个立方体vj旋转一个角度θ，这个角度为45 °的倍数，并在所有轴上进行反射，得到与目标立方体vm的最大相关值：
(2)
将这个值作为两个立方体的相关系数，得到原始加权网络。
本文提出一种计算网络稀疏度的方法，采用NOBLE[11]所述的经验空模型技术对相似矩阵进行稀疏化。为了确定两个节点vi和vj(i≠j)之间偶然出现某个相似度评分的概率P(vi,vj)，使用了经验空模型，这个概率对应于空模型分数分布中大于阈值的区域。在目前的研究中，灰质区域之间的相似性是由灰质体素的空间组织决定的。因此，通过随机遍历原始数据中所有体素的位置，在保持其他所有信息不变(强度值分布的均值和标准差)的情况下，从原始扫描中去除空间信息，随机产生一个网络，构建经验空模型，然后，通过计算从随机扫描中提取的所有立方体之间的相似性，得到空模型相关矩阵nmodul，接着，设置阈值：
(3)
t=Kspmin(temp≥0) .
(4)
式中：Ksp为初始稀疏度，设定为0.1～1，间隔分别为0.1，0.01，0.001，0.000 1，逐级进行计算，不断缩小区间，直到数量级达到0.000 1.nz为网络节点数，t为阈值，对应于nmodul相关矩阵中的相关值，将相关性小于t的值设置为0，得到的稀疏化网络。在确定阈值时使用错误发现率(FDR)技术进行校正，使所有的个体都有相同的5%的假相关性。
1.3 标准化网络
以这种方式定义的灰质网络具有不同的大小，因此，将原始网络标准化到90×90的大脑图谱中。每对加权标准化网络节点vi和vj被一个权值wij相连接，将两个节点包含的所有立方体的总数作为分母，分子为稀疏化网络中属于这两个节点的所有立方体之间的连接值，该权值代表所有属于节点i和j的节点之间所有连接与总节点数的实际显著相关比：
(5)
式中：pkl为稀疏矩阵中节点vk和vl之间的相关值；Ni和Nj分别为属于ROI(感兴趣区域)i和j的立方体个数，自我连接被排除在外(wii=0).
1.4 网络统计特征及比较
使用GRETNA软件计算网络属性[12]。在每个稀疏阈值下计算全局和节点网络特性。标准化网格阈值范围设为0.10<S<0.34，间隔为0.01，保证了阈值网络小世界值大于1，计算每个网络的稀疏参数阈值下反映度量的曲线下面积(AUC).全局指标包括小世界参数：聚类系数Cp，特征路径长度Lp，标准化聚类系数γ，标准化特征路径长度λ和小世界σ.网络效率包括局部效率Eloc和全局效率Eglob，最后对各区域的节点度和节点效率进行了检验。
1.5 统计分析
本研究使用SPSS 22.0，通过独立样本T检验判断精神分裂症患者和正常人的拓扑属性是否存在显著组间差异，在组间比较节点属性时，采用错误发现率(FDR)来校正多重比较，之后用Brainnet工具箱[13]图形化有显著差异的节点。
在确定了组间的显著差异后，评估精神分裂症患者的网络指标和SANS及SAPS得分之间的关系。
1.6 分类模型
对精神分裂症和正常人两组的个人灰质网络的拓扑属性分别进行差异分析，取p<0.05的全局属性和节点属性(FDR校正)作为差异有统计学意义，提取显著差异的全局属性与节点属性作为分类特征，使用支持向量机(support vector machine，SVM)、KNN、朴素贝叶斯、随机森林算法对本方法和LI et al[9]基于脑区构建网络的方法构建分类模型，训练10次取平均值，最终得到分类灵敏度、特异度和正确率。
2 结果
2.1 精神分裂症患者个人灰质网络拓扑结构异常
个人灰质网络的全局拓扑属性如图2所示，与正常人相比，精神分裂症患者的局部效率Eloc(SC:0.045±0.006,NC:0.048±0.007;p=0.02)，标准化聚类系数γ(SC:0.255±0.013,NC:0.261±0.019;p=0.04)和标准化特征路径长度λ(SC:0.242±0.003,NC:0.244±0.004;p=0.02)显著减小。
*表示组间差异p<0.05
图2 全局拓扑差异
Fig.2 Global topological differences
如图3所示，精神分裂症患者节点度在右眶内额上回、左距状裂周围皮层、左舌回、右中央后回、双侧顶上回、右顶下缘角回、左丘脑、双侧颞中回颞极显著降低；在左三角部额下回、右中央沟盖、右补充运动区、双侧缘上回、右楔前叶、双侧中央旁小叶显著增加。精神分裂症患者节点效率在双侧眶部额上回、右眶内额上回、右中央后回、右顶上回、右顶下缘角回、左丘脑、双侧颞中回颞极显著降低，在右楔前叶显著增加。(FDR校正，p<0.05，其中IFGtriang.L为三角部额下回；ROL.R为中央沟盖；SMA.R为补充运动区；ORBsupmed.R为眶内额上回；CAL.L为距状裂周围皮层；LING.L为舌回；PoCG.R为中央后回；SPG为顶上回；IPL.R为顶下缘角回；SMG为缘上回；PCUN.R为楔前叶；PCL为中央旁小叶；THA为丘脑；TPOmid为颞中回；ORBsup为眶部额上回)。
左图为度，右图为效率，蓝色代表 SC>NC，红色代表SC
Fig.3 Node topological differences
2.2 分类结果
本研究提取显著差异的全局以及节点特征属性作为分类特征进行训练，使用SVM、KNN、朴素贝叶斯、随机森林算法构建分类模型，训练10次取平均值后结果如表2所示，通过对本方法和基于脑区的灰质体积KLS散度构建的网络进行分类对比，发现基于体素构建网络的准确率明显高于基于脑区构建的网络准确率，且SVM分类准确率达到92.10%.
表2 分类结果
Table 2 Classification results %
算法基于体素构建网络敏感度特异度正确率基于脑区构建网络敏感度特异度正确率SVM98.8987.1492.1079.1462.9670.61KNN84.2373.3080.7875.4359.6067.32朴素贝叶斯88.8076.8481.3078.2473.5675.86随机森林95.6480.7683.4070.3962.8467.46
2.3 网络属性与临床量表的相关性
根据网络拓扑属性与SANS量表之间的关系(如图4所示)，发现右侧楔前叶的节点效率与SANS评分呈正相关(r=0.340，p=0.016)，在两组被试中，都没有发现到SAPS评分与网络参数之间的显著相关性。
图4 节点拓扑和SANS分数之间的关系图
Fig.4 Correlation diagram between the node topology and the SANS score
3 结果分析
本文提出了一种基于体素构建个人灰质脑网络的方法，将皮层厚度分为体素立方体，通过计算立方体相似性来建立连接，然后用构建经验空模型的方法将相关矩阵稀疏化，最后将这些大规模网络标准化到90×90的网络中。将该方法应用于分析精神分裂症的患病机制，证明了精神分裂症患者与对照组相比有一个改变的网络拓扑结构。通过提取显著差异的全局属性和节点属性作为特征训练，其分类准确率明显高于基于脑区构建网络的准确率，且本方法SVM分类准确率达到了92.10%.
研究结果显示，与对照组相比，精神分裂症患者的标准化聚类系数γ、标准化特征路径长度λ和局部效率Eloc显著降低。这表明精神分裂症患者的个人灰质网络向更随机的组织转移，可能导致其认知功能和情感处理出现损伤，造成一种全球网络中断的结果。ZHANG et al[8]在群体水平利用78个区域的皮层厚度的相关构建灰质网络，发现精神分裂症患者的群组灰质网络存在异常的拓扑组织，导致脑区整合信息的能力降低，这与本文的结论是一致的。
进一步基于节点分析发现，精神分裂症患者的节点度和效率在右侧框内额上回，右侧中央后回，顶上回、右侧顶下缘回、左侧丘脑、左距状裂周围皮层及双侧颞极显著降低。这些脑区异常已被证明在精神分裂症的病理生理中占据重要地位，BIRUR et al[14]对精神分裂症磁共振成像的研究进行了系统回顾，发现精神分裂症患者额叶、颞叶、丘脑灰质体积异常是文献中最常报道的。此外，ZHLI et al[15]用一种基于非负弹性网的方法(N2EN)分析精神分裂症患者与健康对照组之间脑功能连通性的变化，也发现额上回、中央旁小叶、距状裂、周围皮质等区域与精神分裂症高度相关。精神分裂症患者的这种脑连接差异，可能被视为精神分裂症是一种高度异质性疾病的结构网络证据。
过去的研究中，李健[16]利用多中心结构磁共振成像数据构建独立的训练集，提取形态结构特征(灰质、白质和脑脊液)训练机器学习模型，随机森林得到75.5%的分类准确率，SVM得到69.9%的准确率；而本文提出的方法随机森林分类准确率达到83.40%，SVM分类准确率达到了92.10%，明显高于用形态特征作为分类特征的准确率，也高于基于脑区构建网络的分类准确率，证明了本研究方法的有效性。
同时，还发现精神分裂症患者在右侧楔前叶的节点度和效率都显著增大，且该区域效率与SANS评分呈正相关。楔前叶作为默认模式网络(DMN)的中心枢纽，与顶叶、额叶和颞叶区域的联系广泛，FORLIM et al[17]发现精神分裂症患者楔前叶功能连接的改变与阴性症状的严重程度相关，而本文的结果进一步证明了这一结论。楔前叶与词汇的语言相关任务和句子水平理解有关[18]，这一区域的异常可能导致精神分裂症患者过度警觉、情感障碍以及注意障碍等症状。
综上所述，本文提出的基于体素构建个人灰质网络的方法可以作为早期诊断精神分裂症的神经影像学及生物学标记物之一，该方法构建的分类模型准确率显著高于基于脑区构建网络的分类结果，为研究精神分裂症患者的灰质异常提供了一种新思路。
4 结论
本研究提出了一种基于体素构建脑网络的方法。通过皮层厚度相似性构建网络，采用经验空模型稀疏化网络，然后将网络标准化到90×90的大脑模板中。使用该方法分析精神分裂症患者和正常人的个人灰质网络拓扑属性，得到显著差异的全局属性和局部属性。以这些显著差异的属性作为特征，通过机器学习算法对两组被试进行分类研究，分类准确率显著高于基于脑区构建网络的分类结果。此外，右侧楔前叶的节点效率与SANS评分量表正相关。该方法可以用来揭示精神类疾病的灰质异常，有助于精神类疾病的诊断与治疗。
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